A pH hatása a szalicilsav Fenton-reakciójában keletkező termékek eloszlására

Preparatív munkánk során lehetséges gyógyszerjelöltek születése, bölcsője mellett tevékenykedünk. Célunk, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, melyek ígéretes antiproliferatív és/vagy antioxidáns (esetleg antimikrobiális) tulajdonságokkal bírnak. A vegyületek farmakológiai tesztelése társintézeti együttműködés kereteiben történik (nem mi végezzük). A megadott vegyületcsaládok bár farmakológiailag ígéretesek, közülük egyelőre nem került ki gyógyszerjelölt. A vegyületcsaládok származékait többek között Michael-addíciós, Dieckmann-kondenzációs, aldol-kondenzációs, izoaromatizációs, hidrogénezési-dehidrogénezési, gyűrűzárási, reduktív alkilezési és hidrolitikus-dekarboxilezési reakciók segítségével állítjuk elő. A témába kapcsolódó hallgató megtanulja a hatóanyag-szintézis menetét (GLP és GMP szerint), az átlagosnál magasabb anyagismeretre és labortechnikai tudásra tehet szert. Végeredményben hosszabb távon is használható, tudományos szintű preparatív szerves gyógyszerkémiai rutint sajátíthat el. Tevékenységének már első eredményeiről beszámol a helyi és országos TDK konferenciákon. Megfelelő eredményesség mellett lehetősége nyílik arra is, hogy folytatásként bekapcsolódjon a PhD képzésbe.

A gyógyszermolekulák biológiai hatását számtalan paraméter befolyásolja, oldhatóságuk, transzferfehérjékhez való kötődésük, sejtmembránra gyakorolt fluidizáló hatásuk mellett számos egyéb paraméter is. Az elmúlt években bioaktív molekulák transzfer fehérjékhez, sejtmembrán alkotókhoz való kötődését, továbbá molekuláris csomagolásra alkalmas befogadó molekulákkal történő komplexképződésüket vizsgáltuk. E kölcsönhatások közös jellemzője, hogy néhány tíz kJ/mol szabadentalpia változással járnak, ami gyenge molekuláris kölcsönhatás révén egyensúlyi komplexek kialakulását eredményezik. A komplex biológiai rendszerben egyidejűleg jelenlévő egyensúlyokat a molekuláris környezet igen erősen befolyásolja. Erre vonatkozóan jelentős új felismeréseket tettünk azzal, hogy rámutattunk, hogy oldószer elegyek esetében egyrészről az oldószer szerkezete, másrészről az oldószer összetétele igen erős hatást gyakorol a fenti kölcsönhatásokra. E hatás háttereként azt azonosítottuk, hogy a tömbfázis összetételétől a molekula-komplexek szolvatációs héjának összetétele jelentősen eltér, továbbá utóbbit az oldott anyag molekuláris sajátságai is módosítják. A jelölt feladata egyes, a Gyógyszerészi Kémiai Intézetben vizsgált, ill. szintetizált bioaktív molekula farmakológiai jelentőségű tulajdonságának, ill. kölcsönhatásainak oldószer elegyekben történő vizsgálata. Ennek során hivatásának gyakorlásához hasznos vizsgálati módszereket sajátíthat el. Tevékenységének eredményeiről beszámol a helyi és országos TDK konferenciákon. Megfelelő eredményesség mellett lehetősége nyílik arra is, hogy a diploma megszerzését követően bekapcsolódjon a PhD képzésbe.

Sok évtizeden keresztül a természetes immunrendszert a sejtek felszínén elhelyezkedő mintázatot felismerő receptorok (PRR) megkötése révén próbálták a kutatók aktiválni. Ehhez a természetben előforduló különböző ún. patológiás mintázatokat használtak. Így például a baktériumok felszínén előforduló anyagokból („mintázatokból”) próbáltak immunterápiás készítményeket előállítani. Ezek a természetben előforduló anyagok igen heterogének, de mégis egy hasonló struktúrát (mintázatot) képviselnek és az immunsejtek felszínén levő azonos mintázatot felismerő receptorokat kötnek meg, mely által a sejtek aktiválódnak. Az egyik legelterjedtebb immunterápiás növényi gyógyszert a fehér fagyöngy leveléből és szárából származó vizes kivonatok képezik, melyek ún. lektineket (cukorkötő fehérjéket) tartalmaznak és ezek, mint „mintázatok” megfelelő immunsejtek felszínén levő mintázatot felismerő receptorokhoz kötődnek szelektív módon. 

A természetből izolált készítmények és kivonatok jelenleg az alternatív medicina keretein belül kerülnek csak alkalmazásra, mivel ezek hatása nehezebben reprodukálható. Az immunregulációért felelős mintázat heterogenitásának kémiai és biológiai vizsgálata komoly kihívást jelent a gyógyszerkémia számára.

Az intesztinális metabolizmus, az átalakulás helye miatt is – jelentős mértékben befolyásolhatja a szervezetbe kerülő xenobiotikumok felszívódását. A savas karakterű gyógyszervegyületek metabolizmusában jelentős szerepet játszanak a konjugációs folyamatok. Vizsgálataink során olyan állatkísérletes modellt alkalmazunk, ahol a vékonybél egy szakaszát a vizsgált anyag oldatával perfundáljuk és meghatározott időközönként mintákat veszünk a perfuzátumból, az epéből, a vizeletből, és a vérből. A metabolitok meghatározására analitikai mérési módszereket fejlesztünk.  Vizsgálataink során a különféle anyagcserezavaroknak, betegségeknek, a metabolikus átalakulást befolyásoló hatását is vizsgáltuk.

Az intesztinális metabolizmus, az átalakulás helye miatt is – jelentős mértékben befolyásolhatja a szervezetbe kerülő xenobiotikumok felszívódását. A savas karakterű gyógyszervegyületek metabolizmusában jelentős szerepet játszanak a konjugációs folyamatok. Vizsgálataink során olyan állatkísérletes modellt alkalmazunk, ahol a vékonybél egy szakaszát a vizsgált anyag oldatával perfundáljuk és meghatározott időközönként mintákat veszünk a perfuzátumból, az epéből, a vizeletből, és a vérből. A metabolitok meghatározására analitikai mérési módszereket fejlesztünk.  Vizsgálataink során a különféle anyagcserezavaroknak, betegségeknek, a metabolikus átalakulást befolyásoló hatását is vizsgáltuk.

A többszörösen telítetlen zsírsavak oxidációjának elsődleges termékei a zsírsav-hidroperoxidok, melyek további átalakulási során – átrendeződés és leszakadás útján – több másodlagos metabolit jön létre.  A keletkező vegyületek között előfordulnak alkánok (pl. etán), telített és telítetlen aldehidek (pl. propanal, butanal, hexanal, nonanal, hexenal és nonenal), valamint többfunkciós karbonilvegyületek (pl. malonaldehid és 4-hidroxinonenal). A zsírsav-hidroperoxidok, valamint a keletkező karbonilvegyületek kémiailag elektrofilek, amelyek reakcióba léphetnek a biopolimerek nukleofil nitrogén, oxigén- és kénatomjaival. A toxikus metabolitok képződése többek között a növényi olajok előállításának, eltarthatóságának, élelmiszerekké történő feldolgozásának, de gyógyszertechnológiai segédanyagként történő alkalmazásának is egyik központi kérdése. 

A témában dolgozó hallgató α,β-telítetlen ketonok spontán és enzim-katalizált glutation (GSH) konjugációjának kinetikájával, valamint sztereokémiájának vizsgálatával foglalkozhat. A vizsgálatokhoz a természetben is széles körben előforduló kalkont és sejtciklust befolyásoló gyűrűs analogjait választottuk.  A keletkező konjugátumok térszerkezetét a reakció természete, valamint a vizsgált vegyület gyűrűtagszáma és a szubsztituensek irányító hatása befolyásolja. A témában elmélyedő hallgató részére a szerkezet-reaktivitás-hatás összefüggések pontosabb megismerésére adunk lehetőséget. A gyűrűs kalkon analógok, így az (E)-2-benzilidén-1-indanon, -1-tetralon és -1-benzoszuberon két mol hidrogén felvételére képesek, a C=C, a C=O és a C-OH kötések telítésével. Vizsgálatainkban a vegyületeket, illetve változatosan szubsztitált származékaikat alkalmazzuk modellvegyületként. A reakciók izomer-összetételének szubsztituens, és gyűrűtagszám függvényében megfigyelhető változása a reduktív átalakulások mechanizmusának, valamint a gyűrűtagszám sztereokémiára gyakorolt hatásának jobb megértését teszi lehetővé. 

A témában dolgozó hallgató α,β-telítetlen ketonok spontán és enzim-katalizált glutation (GSH) konjugációjának kinetikájával, valamint sztereokémiájának vizsgálatával foglalkozhat. A vizsgálatokhoz a természetben is széles körben előforduló kalkont és sejtciklust befolyásoló gyűrűs analogjait választottuk.  A keletkező konjugátumok térszerkezetét a reakció természete, valamint a vizsgált vegyület gyűrűtagszáma és a szubsztituensek irányító hatása befolyásolja. A témában elmélyedő hallgató részére a szerkezet-reaktivitás-hatás összefüggések pontosabb megismerésére adunk lehetőséget. A gyűrűs kalkon analógok, így az (E)-2-benzilidén-1-indanon, -1-tetralon és -1-benzoszuberon két mol hidrogén felvételére képesek, a C=C, a C=O és a C-OH kötések telítésével. Vizsgálatainkban a vegyületeket, illetve változatosan szubsztitált származékaikat alkalmazzuk modellvegyületként. A reakciók izomer-összetételének szubsztituens, és gyűrűtagszám függvényében megfigyelhető változása a reduktív átalakulások mechanizmusának, valamint a gyűrűtagszám sztereokémiára gyakorolt hatásának jobb megértését teszi lehetővé. 

A kalkonok a növényi flavoidok nyíltláncú képviselői, sokoldalú biológiai hatásaik között kiemelhető a daganatellenes hatásuk. A szintetikus gyűrűs kalkonanalógok citotoxikus hatása hátterének megismerése céljából vizsgáljuk a vegyületek sejtciklusra gyakorolt hatásait daganatos sejtek kezelését követően áramlási citometriai módszerekkel. A sejtciklus gátlás egyik lehetséges biokémiai háttere a celluláris makromolekulákkal (tubulin, DNS) kialakuló kölcsönhatás eredménye lehet, aminek komplex vizsgálata szükséges.

A kalkonok a növényi flavoidok nyíltláncú képviselői, sokoldalú biológiai hatásaik között kiemelhető a daganatellenes hatásuk. A szintetikus gyűrűs kalkonanalógok citotoxikus hatása hátterének megismerése céljából vizsgáljuk a vegyületek sejtciklusra gyakorolt hatásait daganatos sejtek kezelését követően áramlási citometriai módszerekkel. A sejtciklus gátlás egyik lehetséges biokémiai háttere a celluláris makromolekulákkal (tubulin, DNS) kialakuló kölcsönhatás eredménye lehet, aminek komplex vizsgálata szükséges.

Preparatív munkánk során lehetséges gyógyszerjelöltek születése, bölcsője mellett tevékenykedünk. Célunk, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, melyek ígéretes antiproliferatív és/vagy antioxidáns (esetleg antimikrobiális) tulajdonságokkal bírnak. A vegyületek farmakológiai tesztelése társintézeti együttműködés kereteiben történik (nem mi végezzük). A megadott vegyületcsaládok bár farmakológiailag ígéretesek, közülük egyelőre nem került ki gyógyszerjelölt. A vegyületcsaládok származékait többek között Michael-addíciós, Dieckmann-kondenzációs, aldol-kondenzációs, izoaromatizációs, hidrogénezési-dehidrogénezési, gyűrűzárási, reduktív alkilezési és hidrolitikus-dekarboxilezési reakciók segítségével állítjuk elő. A témába kapcsolódó hallgató megtanulja a hatóanyag-szintézis menetét (GLP és GMP szerint), az átlagosnál magasabb anyagismeretre és labortechnikai tudásra tehet szert. Végeredményben hosszabb távon is használható, tudományos szintű preparatív szerves gyógyszerkémiai rutint sajátíthat el. Tevékenységének már első eredményeiről beszámol a helyi és országos TDK konferenciákon. Megfelelő eredményesség mellett lehetősége nyílik arra is, hogy folytatásként bekapcsolódjon a PhD képzésbe.

A gyulladásos folyamatok során különösen megnövekszik a reaktív oxigénszármazékok mennyisége, elsősorban a megemelkedett COX-aktivitás, valamint a megnövekedett NAD(P)H oxidáz és mieloperoxidáz enzimek aktivitása eredményeképpen. A keletkező reaktív hidroxilgyökök igen gyors reakcióban képesek elreagálni a gyulladásos folyamatok környezetben megtalálható aromás gyűrűs molekularészt tartalmazó antioxidánsokkal vagy egyéb xenobiotikumokkal (pl.: NSAID-ok). A gyulladásos folyamatok csökkentése céljából alkalmazott gyógyszervegyületek (pl.: szalicilátok) szabadgyökök által katalizált átalakulásai megfigyelésén túl Intézetünk a Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézettel kooperációban állatkísérletes kutatásokat folytat ezen vegyületek lehetséges extrahepatikus metabolizmusának vizsgálatára vonatkozóan. Az in vivo és in vitro reakciókörülmények hatását, a keletkező metabolitok megjelenését a különböző biológiai mátrixokból való extrakciót követően folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk.